Доктор природа. Флора и фауна указывают путь к новым лекарствам
На очередной сессии Общего собрания РАН «Научные основы эффективности и безопасности лекарственных средств», которая пройдет в декабре, с докладом “Исследование природных соединений как путь к новым лекарствам” выступит директор Тихоокеанского института биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН академик В.А. Стоник. Предлагаем вашему вниманию интервью Валентина Ароновича Стоника газете «Поиск».
Изучение природных соединений – важная научная область, лежащая на стыке биологии и химии, – начинает рассказ Валентин Аронович. – Мы ищем, выделяем такие вещества, устанавливаем их строение, изучаем биологические функции, а также химические превращения, прежде всего ведущие к созданию высокоактивных продуктов. Эти исследования очень ценны для углубления биологических и химических знаний, они создают научные основы для разработки новых лекарств и биологически активных добавок к пище.
Один из объектов наших исследований – вторичные метаболиты различных морских и наземных организмов (это органические вещества - продукты обменных процессов, приводящих к образованию соединений, свойственных немногим группам организмов, в том числе и некоторым морским беспозвоночным). В них можно найти много нового и потенциально полезного. Эти биомолекулы не имеют всеобщего распространения: их можно обнаружить только в отдельных группах, иногда даже в одном биологическом виде. Некоторые вторичные метаболиты (морфин, хинин и др.) были получены еще более 200 лет назад.
По своему химическому строению вторичные метаболиты весьма разнообразны. По биологическим функциям принято выделять такие группы этих веществ, как витамины, гормоны, антибиотики, токсины, феромоны и так далее. В отечественной и зарубежной литературе такие вещества часто называют природными соединениями (natural products). Общее число известных природных соединений, по-видимому, не превышает 300-400 тысяч. Для сравнения: химики синтезировали к настоящему времени около 90 млн органических соединений.
– И каких успехов уже удалось добиться?
– Наши специалисты выделили более 500 новых природных соединений, установили их химическое строение. Были открыты новые структурные группы таких веществ. В их числе тритерпеновые гликозиды даммаранового ряда – гинзенозиды из женьшеня (конец 1960-х годов), неголостановые гликозиды из голотурий (середина 1980-х), биполярные сфинголипиды (конец 1980-х), стероидные олигогликозиды из губок (2004 год), необычные липиды А из морских бактерий (2004 год) и другие.
Такие исследования, конечно же, должны иметь и прикладное применение. Мы получили более 100 новых полярных стероидов, около 150 тритерпеновых гликозидов, разработали мощные антиоксиданты, иммуномодуляторы, кардиостимуляторы, нейропротекторы, противоопухолевые агенты и другие ценные природные соединения из морского и наземного биологического сырья. Были созданы новые лекарства, биологически активные добавки к пище, диагностикумы, ветеринарные средства и биохимические препараты.
– Если можно, поподробнее – об отечественных лекарственных препаратах, которые были произведены на основе ваших разработок. Тема актуальная.
– Спектр применения препаратов довольно широк: для медицины, сельского хозяйства, ветеринарии, кожевенной промышленности, также получены новые лечебно-профилактические безалкогольные напитки и пищевые добавки. Например, многолетнее изучение хиноидных пигментов из морских ежей привело к созданию новых лекарственных препаратов – “Гистохрома для кардиологии” и “Гистохрома для офтальмологии”, которые широко применяются практической медициной в РФ. Или возьмем “Коллагеназу КК”. Ее получают из отходов переработки промысловых видов краба. Она предупреждает развитие грубых рубцов, при этом сохраняется подвижность кожи и мягких тканей.
Созданные у нас препараты серии “Гистохром” применяются при лечении ряда глазных заболеваний и инфаркта. Субстанции для них мы производим на нашей опытно-экспериментальной установке. “Максар” лечит заболевания печени. Выпущено несколько опытных партий, а масштабное промышленное производство мы пытаемся организовать на протяжении последних нескольких лет.
При помощи ферментативной трансформации ламинаранов (полисахариды) разрабатывался “Транслам” – препарат, потенциально применимый для лечения лучевой болезни. Он нетоксичен и не вызывает побочных эффектов. Однако эта разработка была остановлена из-за уменьшения ресурсов курильского моллюска – гребешка, из отходов которого получали необходимый для производства “Транслама” фермент. Сейчас мы пытаемся решить эту проблему с помощью биотехнологии.
Предлагаемые технологии и препараты являются конкурентоспособными, а некоторые из них не имеют аналогов в мировой практике.
– Совсем недавно Российский институт стратегических исследований представил аналитический доклад, в котором говорилось о необходимости создать в стране собственную стратегию борьбы с ВИЧ. Есть ли у вас новые разработки в этой области?
– Нет, мы таких исследований не вели, главным образом, из-за того, что нет возможности оперативно выполнять биотестирование на вирусах. Хотя некоторые наши препараты и применялись в ветеринарии для уменьшения последствий вирусных заболеваний животных, например алеутской болезни норок. В советские времена многие сотни тысяч этих животных получали инъекции нашего ветеринарного препарата “КД”. При этом уменьшался падеж норок и увеличивалась выживаемость щенков.
Сравнительно недавно выяснилось, что съедобные водорослевые полисахариды, в частности фукоиданы, каррагинаны и другие, полученные в нашем институте, препятствуют попаданию ВИЧ в клетки человека. Однако эти вещества плохо проникают в биологические жидкости. Поэтому вопрос о том, можно ли их рассматривать как вспомогательные средства, имеющие определенные перспективы быть использованными для лечения больных СПИДом, пока остается нерешенным.
– В вашем институте есть опытно-экспериментальное хозяйство...
– Наше опытное производство развивается, хотя и с большим трудом. Мы поднимали его собственными усилиями, оснащали оборудованием участки по международным правилам GNP (“Правила производства лекарственных средств” - “Good Manufacturing Practice for Medicinal Products”). На производстве установлен фармацевтический реактор для органического синтеза, испарители, небольшие установки для получения таблеток и капсул. А из научного оборудования у нас в институте есть не только мощные ЯМР и масс-спектрометры, но и один из немногих в стране магнитный томограф для лабораторных животных, который позволяет, используя модельную болезнь (например, инсульт) и вещества, отобранные при исследованиях на клеточном уровне, оценить активность препаратов на лабораторных животных.
– Насколько перспективно исследование природных соединений?
– Сегодня на фармацевтическом рынке России, если брать объемы продаж, менее 25% лекарств - отечественного производства, среди препаратов сердечно-сосудистого действия – их всего 11%, противоопухолевого действия - 18%, психотропных препаратов - 24%. Исправить ситуацию можно, в том числе, развивая исследования в области биоорганической химии природных соединений и органического синтеза, молекулярной биологии. Нужно повышать заинтересованность в создании новых отечественных препаратов со стороны фармацевтической промышленности.
Недавно в нашей области наметились новые тенденции. Одна из них связана с появлением нового научного направления - метаболомики. Это системное изучение низкомолекулярных метаболитов, своего рода химических “отпечатков пальцев”, которые оставляют в организме специфические внутриклеточные процессы.
Другая тенденция – развитие выделительной и спектральной техники, возрастание удельного веса исследований минорных вторичных метаболитов, содержащихся в экстрактах в количествах менее чем 0,0001%. Некоторые из них обладают высокой физиологической активностью. Так называемые активные метаболиты – промежуточные продукты в биосинтезе различных природных соединений – практически не накапливаются в сколько-нибудь заметных количествах в организмах-продуцентах и также являются минорными метаболитами. Идентификация минорных метаболитов - важный путь к пониманию механизмов и направлений биосинтетических превращений и к изучению биохимической комбинаторики вторичного обмена, тесно связанной с эволюционным поиском новых химических средств адаптации в живых системах.
Открытие высокой физиологической активности у целой серии минорных метаболитов морского и наземного происхождения делает все более востребованным полный асимметрический органический синтез природных соединений. В ряде случаев – это единственный способ сделать доступными для фармакологического и клинического тестирования перспективные для медицины природные соединения.
В последние годы в разных странах открыто немало экстремально активных морских природных веществ. Многие из них стали субстанциями противоопухолевых лекарств нового поколения (“Ионделис”, “Видотин”, “Эрибулин”). Некоторые – в качестве потенциальных биологически активных соединений – проходят доклиническую или даже клиническую стадию изучения. Имеются они и у нас. Появляются препараты с такими биологически активными субстанциями, килограммового (а иногда и граммового) количества которых достаточно, чтобы обеспечить потребность страны. Их наработку можно проводить, например, с использованием опытно-экспериментальных установок и опытных производств институтов РАН.
Наконец, практическое применение результатов как биологических, так и химических исследований природных соединений в значительной степени зависит от биотестирования. Желательно увеличить число, улучшить материальное обеспечение и скоординировать работу лабораторий, занимающихся изучением физиологического действия тех или иных соединений на вирусы, различные клетки и ткани. В стране, по нашему мнению, должно быть больше современных вивариев с лабораторными животными, центров доклинических исследований, медицинских учреждений, которым дано право клинической апробации новых препаратов.
– Кто финансирует исследования, разработку препаратов?
– И в России (тем более в кризис), и за рубежом крупные фармацевтические фирмы не торопятся вкладывать деньги в поиски и структурную идентификацию биоактивных природных соединений. Обычно они берут готовые или полуготовые лидерные, то есть уже показавшие высокую активность и более или менее доказавшие свою безопасность, соединения и на их основе разрабатывают лекарства. Создание нового противоопухолевого препарата за рубежом обходится не менее чем в 1 млрд долларов. Мы в РФ, естественно, такими средствами не располагаем. В этом смысле ситуация здесь пока не внушает оптимизма.
– Идет реформа РАН. Сокращены объемы государственного финансирования работы институтов. Как вы оцениваете перспективы института в сложившейся ситуации?
– Сейчас нам приходится нелегко. Нет средств даже на то, чтобы отремонтировать протекающие во время тайфунов крыши и фасад института. Тем не менее научный поиск продолжается. Недавно на научно-исследовательском судне “Академик Опарин” наши ученые ходили в очередную экспедицию в акваторию Курильских и Командорских островов. Для выделения биоактивных веществ были собраны сотни новых образцов морских организмов - губок, асцидий, водорослей, а из тихоокеанской морской воды и донных осадков выделены около 300 аксенических штаммов морских микроорганизмов. Эти микроорганизмы пополнят нашу, единственную в России, коллекцию морских микроорганизмов.
По итогам наших морских экспедиций уже описаны более 150 новых видов морских бактерий - этой работой руководит член-корреспондент РАН Валерий Михайлов, а всего в нашей коллекции около 5 тысяч аксенических штаммов. Каждый собранный биологический объект может стать основой нового научного проекта. Так, недавно из экстрактов одной из собранных в экспедиции губок было выделено соединение, ингибирующее множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток. Именно это свойство опухолевых клеток является причиной большинства летальных исходов при онкологических заболеваниях. Кто знает, какие еще находки и открытия могут быть сделаны в самое ближайшее время?!
Подготовил Андрей Субботин